史莱姆的生命密码：科学家还原黏液的进化历程
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史莱姆是一种年轻人耳熟能详的虚构生物，它最远可追溯到洛夫克拉夫特的恐怖小说中，而漫画家鸟山明则将它设定成一个蹦蹦跳跳的黏液球，该设定在游戏、动漫、奇幻文学中广泛出现。史莱姆的形状简单，其生命力完全来源于“黏液”这个关键组分。艺术家们感知敏锐、概括精要，黏液这一设定实在绝妙，因为生命所至之处，黏液总是如影随形。
粘液几乎无处不在。它赋予我们的体液环境以稠度，从唾液到血浆再到组织液，几乎充盈身体各处。粘液保护人们免受病毒等病原体（包括新冠）的侵害，同时在口腔等处为不计其数的益生菌建造了和谐家园。蛞蝓悬垂在黏液丝上，互相缠绕完成交配过程；盲鳗通过分泌黏液自保，它们分泌的黏液能在一瞬间扩大上万倍；七鳃鳗通过黏液滤取食物；金丝燕则靠黏液筑起巢穴。
蛞蝓交配过程
图源：Ken Griffiths/Shutterstock
盲鳗是将黏蛋白和黏液运用得出神入化的动物之一。盲鳗一般生活在海面100米以下，身体白色，身形细长如蛇，嘴如椭圆形吸盘，里面镶着锐利的黄色角质齿。在遭遇危险时，盲鳗腹部两侧的腺体会收缩排出天然的纯黏液， 并很快与水化合，形成质量扩大近25000倍的聚合物，可以有效封锁敌人的攻击。盲鳗就是凭着这一手绝活，在地球上繁衍了5亿年。
盲鳗分泌黏液
图源：ShareAmerica
盲鳗是韩国人的桌上佳肴。2017年7月14日，一辆满载盲鳗的卡车在俄勒冈州的高速公路上翻车。这些本来要被送往韩国的盲鳗，一下子全部倾倒在了高速公路上，整个路面包括若干车辆都被黏液覆盖。
2017年，一辆载有盲鳗的卡车侧翻
图源：路透社
从微观结构看，黏液主要由黏蛋白（mucoprotein）和水构成，黏蛋白由糖分子修饰，这些糖是使黏液变黏的关键。与其他具有复杂3D构形的蛋白质不同，黏蛋白通常呈长棒状。糖分子沿着蛋白骨架附着，形成复杂的刷状结构。
黏蛋白结构示意图
图源：the Royal Society of Chemistry
蛋白质-糖分子的复合结构一直重复排列下去，从而在蛋白质表面形成了一层致密的“糖衣”，整个结构就像试管刷，糖分子是刷毛，蛋白链是支架。糖衣使黏蛋白具有相当保水能力，也令其耐蛋白水解作用，这对粘蛋白的特性至关重要。这些结构也让粘蛋白能够彼此连接并粘黏住微生物，提升周围液体的粘稠度。
对于盲鳗而言，每产生一升黏液，它们只需分泌40毫克蛋白质与液体，这仅为人类唾液中含有的干物质的千分之一。盲鳗能够大量制造黏液的诀窍在于，它将长长的黏蛋白盘成了一个细小的“线团”，这些黏蛋白伸长开来估计有一两米长，但盘成的线团大小却仅为头发丝横截面的百分之一。相当于把一公里长的绳子塞进了一个鞋盒。盲鳗释放这些“黏蛋白线团”之后，这些黏蛋白将迅速伸展并相互缠绕，形成一张快速扩张的大网，捕获大量水和粘液。
盲鳗分泌的黏蛋白“线团”结构示意
图源：Douglas Fudge
黏液进化之谜
尽管黏蛋白存在如此广泛，功能普遍而重要，但它们是如何进化而来的却一直困扰着科学家。为了弄清楚黏蛋白的起源，布法罗大学生物科学副教授Omer Gokcumen与同事们试图在49个哺乳动物物种中找出黏蛋白的共同遗传祖先。毕竟，进化更多是一种“改良式”的发展，而非“全盘创新”。新往往力求最小的改动来适应环境情况。因此，Gokcumen希望能够对比出这些哺乳动物的粘蛋白基因的共通特征，从而探寻黏蛋白基因的演进痕迹。
Gokcumen的团队一开始假设，对旧黏蛋白基因进行复制改良以适应特定物种的需求，是黏蛋白进化的主要模式。但这一假设后来被证明并不完整。因为，若在基因组中对旧黏蛋白进行复制改良，那么产生的所有新基因应该都会十分接近，差异只是局部。但Gokcumen的研究发现，虽然部分黏蛋白基因确实符合团队假设的推论，但仍有许多“孤立”黏蛋白难以被归入任何基因家族，这些孤立黏蛋白是如何凭空而来的呢？
科学家推测黏蛋白演进可能的三种模式
图源：Omer Gokcumen
团队注意到，人类眼泪的一种名为PROL1的蛋白质，看上去很像啮齿动物会产生的一种唾液黏蛋白MUC10。两者主要的区别仅在于，PROL1没有MUC10黏蛋白的那种关键“糖衣结构”。研究人员推测，MUC10黏蛋白可能正是通过PROL1蛋白添缀糖基而成。这能就是孤立黏蛋白“凭空出现”的奥秘所在。
为验证这一思路，Gokcumen的团队对49个哺乳动物物种的黏蛋白基因进行了比较，发现了15个孤立黏蛋白，它们似乎都是通过给非黏蛋白添加糖基而转化成黏蛋白的。也就是说，相当一部新黏蛋白的进化路径是将其他非黏蛋白基因“改装”而来，这种“改装”操作具体而言，就是在非黏蛋白基因中添加重复的糖蛋白基因片段。因此，这些黏蛋白基因自然跟旧有的黏蛋白基因就没有联系了。
Gokcumen团队的发现揭示了生物界中黏蛋白多样性的由来，为人们理解基因复杂的进化图景提供了新的视角。研究人员经常忽略那些重复的基因序列，因为它们很少出现在编码功能蛋白的基因中。但黏蛋白的演进情况告诉我们，黏蛋白基因中重复的糖蛋白基因片段的数量可能是决定其该黏蛋白与其他黏蛋白差异的重要因素。重复基因序列的添加可能深刻影响着基因组的整体表达。
尽管是在进行着十分基础性的生物研究，但Omer Gokcumen仍然深深感受到自己的工作与生活的联系。
他写道，“两年前我母亲被诊断出癌症，我去看望她。那时刚下完雨，伊斯坦布尔的街道突然变成了生机勃发的乡野，爬满了令人不安的蜗牛。在与母亲散步时，我着迷地捡起了一只蜗牛。她非常害怕。但我不忍心告诉她，这些令人敬畏的生物徐徐前行时所依赖的生物学机制，也促进着她肺部肿瘤的不断生长。”
“我想起了迈克尔·法拉第的名言：无论看向何处，只要足够专注，目光就终会抵达整个宇宙。” Gokcumen说。
1.Malaker, S.A., Riley, N.M., Shon, D.J. et al. Revealing the human mucinome. Nat Commun 13, 3542 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31062-4
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